单克隆抗体（简称“单抗”），是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。抗体，是机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。

从全球单抗药物治疗领域分布情况来看，单抗药物市场中抗肿瘤和免疫系统领域是竞争红海，分别有46%和25%的产品集中在这两个领域，竞争激烈，但抗感染领域相对是蓝海，竞争激烈程度较小。

图1：全球单抗药物治疗领域分布情况（来源：Insight）

追溯单抗药物的发展历程我们发现，自1986年第一个治疗性抗体进入临床以来，治疗性抗体得到了迅速发展，到目前为止，FDA共批准了近百个治疗性抗体药物，已成为现代生物医药的重要组成部分。伴随现代科技的发展，治疗性抗体经历了鼠源抗体、嵌合抗体和人源化抗体、人源抗体以及天然全人源抗体等四个不同的发展阶段。

图2：抗体技术发展的四个阶段（来源：医药魔方）

一般而言，随着单抗的人源成分增加和免疫环境接近人，单抗的免疫原性会降低。如图2所示，天然全人源单抗有高亲和力、高特异性、低免疫原性这些优点，基本不需要建立转基因鼠、亲和力成熟、人源化等环节，因此研发周期相对短，克服了噬菌体展示技术、转基因动物来源的全人源单克隆抗体及人源化抗体的各种缺点，已经成为治疗性抗体药物发展的一种趋势。

免疫原性越大，越有可能影响单抗药物的有效性和安全性。动物来源的人源化单克隆抗体，以及没有经过人体免疫耐受机制的所谓“（全）人源”单抗，其免疫原性可导致抗药抗体（anti-drug antibody, ADA）的产生。ADA有结合型、保持/清除型、中和型，危害各不相同。

图3：ADA的类型和危害（来源：钟鼎生物公司）

非天然全人源的单抗药物免疫原性相对更高，影响有效性和安全性，研发成功率相对更低。

免疫原性可能影响有效性和安全性，导致药品提高剂量、终止临床和退市，举例来说：

1、基因泰克公司的阿塔珠（抗PD-L1单抗）

阿塔珠为人源化单抗，因为给药后病人产生大量的中和活性ADA，用药剂量被迫提高到破纪录的1.2克每针。

2、辉瑞的Bococizumab

3、Abbvie的Daclizumab

这个抗体本身是没有肝毒性的，但必须和有肝毒性的免疫抑制剂联用。不联用免疫抑制剂，抗体药失效，用了免疫抑制剂，又会导致病人肝损伤。

有效性：天然全人源单抗一方面可能比人源化等其他单抗具有更好的安全性，另一方面还可能具有更好的有效性。举例如下：

1、全球每年因RSV（呼吸合胞病毒）感染导致下呼吸道疾病的住院人数约6400万，死亡人数约16万。目前国内尚无用于防治RSV感染的疫苗和特效药上市，MedImmune公司研发的帕利珠单抗（Palivizumab）1998年获得FDA批准用于预防早产儿的先天性心脏病或肺部疾病。阿斯利康/赛诺菲联合开发的临床III期药物NIRSEVIMAB，为天然全人源单抗。根据公开文献报道，NIRSEVIMAB对RSV病毒的中和活性，比人源化单抗Palivizumab高了10倍以上。

2、根据珠海泰诺麦博公司的企业微信显示，抗破伤风单抗TNM002为天然全人源单抗，其效价为250IU/mg。另有行业某公司也在研发抗破伤风抗体药物，但是属于人源化抗体，根据该公司的公开专利显示，此人源化抗破伤风抗体的效价只有150IU/mg, 远低于泰诺麦博天然全人源单抗的效价。两个抗体药物的效价测定方法都是中国药典规定的小鼠试验法。

3、在非感染领域，根据行业访谈我们得知，某公司的天然全人源单抗药品（即将IND），相比同靶点的人源化单抗tanezumab（礼来公司，NGF靶点，止痛适应症，现处于上市申请中），只具有约1/5的IC50值，显示出潜在的更优有效性。

截至目前，国内外共有十余家天然全人源单抗技术公司（详见图4），虽然技术各有不同，但共同点都是从人血B细胞发现天然全人源单抗。全球公司中，国外相关公司占比较多，国内公司占比少。产品管线以抗感染（比如新冠、流感、乙肝等）为主，其次是肿瘤和自身免疫等其他疾病。

图4：国内外开发全人源单抗药物的公司（来源：网络）

天然全人源单抗已有近10个上市产品和临床II/III期产品，兼具治疗和预防作用，临床前和临床I期产品至少60个左右。其中含多个潜在重磅炸弹产品，多个产品获中美欧政府授予的突破性疗法、快速审评通道资格和优先药物资格，足以证明天然全人源单抗技术可以研发出高价值的药品。

已上市产品

1、Neurimmune公司开发了天然全人源抗体Aducanumab，2007年以5.8亿美元转让给Biogen，2010年获得4.27亿美元里程碑付款。Aducanumab 2021年被美国FDA批准用于治疗阿尔兹海默病，是20年来FDA批准的首个治疗AD的新药，是未来超级重磅炸弹产品。Aducanumab作为天然全人源单抗，其免疫原性比较低，在临床研究中，只有0.6%（15/2689）的患者检测到了针对aducanumab的ADA。

2、国外VIR和abcellera公司研发的天然全人源单抗产品，在2020和2021年被美国FDA紧急批准用于新冠肺炎的治疗。

III期临床产品

1、2017年阿斯利康将抗RSV药品nirsevimab授权给赛诺菲合作开发，获得6.47亿美元合作。Nirsevimab来自天然全人源单抗，经过分子改造后延长了半衰期。2019年，FDA已授予突破性治疗，欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物资格。2022年3月3日，III期临床试验的详细结果显示，nirsevimab是首款只需注射一剂就能为所有婴儿在整个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季中提供持续保护的在研长效抗体。与安慰剂相比，单剂nirsevimab保护婴儿免受RSV引发的下呼吸道感染（如毛细支气管炎或肺炎）的有效率达到74.5%。

2、AR-301-002是针对金黄色葡萄球菌释放的α毒素的天然全人源单抗，由Aridis Pharmaceuticals, Inc.(一家于纳斯达克上市公司)研发。临床试验表明，与仅使用抗生素治疗的患者相比，使用AR-301-002治疗的患者一致被证实在机械通气上耗时更少，根除金黄色葡萄球菌的比例更高。临床试验中只在1个患者体内发现ADA，而且研究发现这ADA不影响该药的有效性安全性、该患者的不良反应与该药无关。此产品已获得FDA授予的快速审评通道资格及EMA授予的孤儿药资格。

II期临床产品

1、VIR-3434是Vir Biotechnology公司研发的用于治疗慢性乙肝病毒感染的抗体产品，来自天然全人源单抗，然后进行了一定的分子改造，是一款潜在重磅产品。它具有三种不同作用机制，分别为通过在体外中和所有10种乙肝病毒基因型来抑制进入，减少体内循环的含乙肝表面抗原（HBsAg）颗粒，潜在治疗性疫苗接种。以单次低剂量6毫克给药，可以导致乙肝表面抗原水平快速下降，并能够在给药后维持2周。在健康志愿者中，观察到高达3000毫克剂量没有发生安全性问题。在其 Ib期HBV感染参与者中的结果，具有显著地降低乙肝表面抗原作用，这些数据支持VIR-3434在慢性HBV感染者中发挥的积极作用，并有潜力功能性治愈HBV。VIR-3434兼具治疗性乙肝疫苗和抗病毒药物两种潜力作用，与公司旗下另一产品VIR-2218（siRNA疗法）联合应用之后，有望达到更高的功能性治愈率。

2、根据珠海泰诺麦博生物技术有限公司的企业微信显示，其抗破伤风单抗2022年3月获得国家药监局的突破性疗法认定，药监局认为该产品在安全性、药效、可及性方面与现有治疗手段（比如人破伤风免疫球蛋白）相比具有明显临床优势。目前正在II期临床阶段，但已有临床数据表明给药12小时及超过100天后的血药浓度均超过WHO要求的“最低破伤风保护效价”，未发现明显与该药相关的不良事件，ADA发生率为0%，所以此产品大概率能通过III期临床试验并成功上市销售。

图5:Aducanumab药品上市销售包装（来源：网络）

笔者在生物制药领域深耕近15年，通过对单抗药物的深入研究，认为天然全人源单抗在抗感染领域的前景可期，原因有以下几点：

1、天然全人源抗体安全性极高，I期临床成功率相对高

天然全人源单抗，尤其是抗体可变区未经过任何人工改造，轻链与重链原生配对。抗体的成熟是经过了人体的免疫耐受环境选择，最大限度解决了由抗体免疫原性所带来的 ADA 反应。针对感染性疾病的抗体，靶点明确且并非靶向人体自身靶点，因此不存在组织交叉反应。美国 VRC（NIH 疫苗研制中心）所研制的抗 HIV 抗体 VRCO1，在进行临床 I 期试验时，剂量达到 40mg/kg 时依然没有任何副反应，这也说明了天然全人源抗体安全性极高。

如图6所示，抗感染新药在各临床阶段到上市的成功率在各种适应症中排前三，I期临床到上市的成功率19.1%比一般新药成功率9.6%高了近1倍。

图6：各适应症新药在临床阶段到上市的成功率（资料来源：BIO《Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015》）

2、动物试验和人体试验基本一致，通过II、III期临床和上市申请的概率高

针对感染性疾病的天然全人源单抗药物，作用靶点明确，抗体中和病毒或者毒素的机理清晰，大多数是通过抗体阻断病毒或者毒素侵袭宿主细胞而起到中和作用。抗感染性疾病的药物作用于外来病原生物本身而非人体自身靶点，大部分药物在实验动物水平上的表现与最终在人体试验上的表现基本一致，抗感染药物种属差异性要比抗非感染性疾病如抗肿瘤药物的种属差异性小很多。现有不少抗感染领域，还缺乏特效药或疫苗，或者还在使用有艾滋病/乙肝感染风险、产能有限的血浆制品（比如人免疫球蛋白），天然全人源单克隆在受益与风险评价中具有一定优势，通过III期临床和上市申请的概率高。

3、从技术角度来看天然全人源单抗更适合抗感染领域

天然全人源单抗一般需要免疫人，然后从人外周血中分离B细胞，不能像对待小鼠等动物一样（为了获得抗肿瘤等抗体）向人体内导入肿瘤等抗原，大多是向人体注射抗感染的疫苗，或者人体意外感染某细菌/病毒后康复期内采血、再分离天然全人源单抗。肿瘤等相关抗体的发现更多涉及伦理和医院合作资源等问题，而且肿瘤机理更加复杂。国内外相关公司的产品管线中，天然全人源单抗的适应症也主要聚焦在抗感染领域。

综上所述，笔者看好天然全人源单抗的发展前景，尤其看好其在抗感染领域的应用，存在巨大的投资机会。

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